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分子诊断领域:步入快速成长期

www.lshappy.com2019-07-26

体外诊断行业是医疗器械的重要组成部分,也是投资者关注的重要投资领域之一。据估计,2019年中国体外诊断市场规模预计将达到723亿元,三年复合年增长率高达18.7%,呈现稳定快速的发展态势。体外诊断根据检测原理主要分为生化诊断,免疫诊断和分子诊断。分子诊断细分行业目前处于成长阶段,临床应用逐步扩大。它是体外诊断中最具创新性和发展最快的市场。

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在分子诊断领域,伴随诊断的发展在中国蓬勃发展,许多创新产品已获批准;液体活检和非侵入性癌症筛查仍处于起步阶段,国内企业可以积极赶上外国巨头;在遗传测序仪领域,Illumina最大,第三代和第四代测序技术尚未成熟。

伴随诊断(CDx)是与靶向药物相关的体外诊断技术。它主要用于通过测量人体中蛋白质和变异基因的表达水平来测量不同患者对特定药物的治疗反应,并筛选出最合适的吸毒者。有针对性的个性化治疗。

伴随诊断也可以简单地理解为用靶向药物进行的诊断。 1998年,第一个伴随诊断Her2/neu测试被批准与乳腺癌治疗曲妥珠单抗一起被批准。目前,随附的诊断主要应用于肺癌,结肠直肠癌等领域。截至2018年4月,美国食品药品管理局(FDA)已批准许多针对靶向药物的伴随诊断产品用于临床。

根据英国Visiongain研究所的计算,2021年随附的诊断设备和诊断测试服务的市场价值将达到113.6亿美元,复合年增长率为22%。预计欧洲和美国以外其他地区的比例将上升。届时,中国的市场份额预计将达到6.5%,而中国的诊断市场估计约为50亿元人民币。

与通常用于伴随诊断的基因扩增技术(PCR)相比,高通量测序技术(也称为新一代测序技术(NGS))在检测未知序列,未知突变和高通量多位点检测方面具有优势。它适用于具有数千个突变位点的靶检测,例如乳腺癌易感基因(BRCA)。 NGS已成为伴随诊断领域的主要研发热点。自2016年以来,已有四种产品获准在美国上市。

中国正在密切关注美国在NGS发展中的脚步。 2018年,燃石医药,诺河致远,南京石河,艾德生物等NGS配套诊断产品先后获批。前三家公司的NGS产品仅适用于针对EGFR,ALK和ROS1的非小细胞肺癌。该基因突变和Aide Bio认可的伴随诊断产品“人类10基因突变联合检测试剂盒(可逆终止测序法)”在此基础上首次实现了跨癌检测,包括检测KRAS野生型To应对结直肠癌。

NGS伴随诊断产物基因突变检测试剂盒是PCR产物的重要补充,主要用于大突变位点的基因检测和肿瘤检测的大面板平台。成本高,操作复杂,融合基因的阳性检出率低于PCR等技术瓶颈。在未来,几个技术平台将继续与诊断共存,目前阶段(3至5年)的诊断仍将由PCR技术主导。

基因测序

1975年出生的基因测序技术为人们在基因水平筛查疾病和诊断疾病奠定了技术基础。几十年来,基因检测技术不断改进。在21世纪初,罗氏的454技术,Illumina的Solexa和Hiseq技术以及ABI的SOLiD技术被用来标记第二代测序技术。第二代测序技术大大降低了测序成本,大大提高了测序速度,并保持了高精度。在此之前,完成人类基因组测序需要三年时间,而使用第二代测序技术仅需一周时间。现在,基因测序的成本进一步降低。 2014年,人类基因组测序的成本降至1,000美元以下。随着Illumina NovaSeq系列测序仪的推出,人类基因组测序的成本预计将进一步降低至约100美元。

与第二代测序技术相比,第三代和第四代测序技术在读取长度和测序速度方面具有很大优势,并且在通量和准确性方面存在缺陷。

目前,基因测序被广泛用于临床诊断和治疗,特别是在癌症,产前诊断和遗传疾病领域。根据Huada Gene Prospectus的数据,全球基因测序市场近年来发展迅速,从2007年的7.94亿美元增长到2015年的59亿美元。预计未来几年将保持快速增长并达到2020年为138亿美元。美元的复合年增长率为18.7%。

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世界上最大的音序器制造商是美国的Illumina。 2017年,Illumina的收入为27.52亿美元,占全球基因测序仪市场份额的80%以上。该公司的HiSeq 2000是目前市场上最受欢迎的音序器。 2018年,Illumina以约12亿美元的价格收购了Pacific Biosciences,将PacBio的长读取和长序列技术与其自身的高通量,短读取和长序列平台相结合,形成了主导地位。

据预测,第四代测序技术有望成为纳米孔测序技术。该技术具有读取长度长,实时性和小型化的特点。然而,目前PacBio和Oxford Nanopore测序技术的准确性还有待进一步提高。

液体活检

液体活组织检查是指使用人体体液作为检测肿瘤相关信息的标本来源。与传统的侵入性组织活检相比,液体活检具有依从性好,易于取样,特异性好的优点。更重要的是,它可以有效地克服肿瘤的异质性,并能有效地实现准确的肿瘤辅助诊断,实时监测,疗效评估和预后。因此,液体活检有望成为早期诊断,伴随诊断,治疗监测和癌症预后的理想技术。液体活检主要包括检测循环肿瘤DNA(ctDNA),循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体。其中,ctDNA和CTC是目前最流行的两种液体活检靶点。 ctDNA是指携带肿瘤特异性基因突变,缺失,插入,重排,拷贝数变异和人体血液循环甲基化等信息的DNA片段,主要来自坏死或凋亡的肿瘤细胞,循环肿瘤细胞或肿瘤细胞分泌的外泌体。 CTC是指从实体肿瘤病灶自发或被动脱落到血液循环中的肿瘤细胞。作为肿瘤转移/复发的“种子”,CTC携带有关肿瘤发生,发展,转移和耐药性的大量信息。

目前,实验室中常用的ctDNA检测技术包括受阻突变系统(ARMS)的扩增,第二代测序(NGS),数字PCR(dPCR)和核酸质谱。 ARMS方法目前已获得中国药品监管部门批准用于临床ctDNA检测,在临床实践中相对常见。国内液体活检仅用于无法获取组织标本的患者。 ctDNA可用于指导EGFR靶向药物的选择和伴随肺癌的诊断,但其他应用仍处于科学研究和探索阶段。

2018年,美国卫队与阿斯利康达成合作协议,为阿斯利康的Ochinib开发Guardant360 CDx测试,并向FDA申请注册。该测试将适用于进行微创血液检查并能够对Ochinib作出反应的患者。 Guardant还使用Guardant OMNI平台开发了基于血浆的肿瘤突变负荷(TMB)评分CDx测试。该测试将用于预测患者对阿斯利康肿瘤研发管道中免疫治疗和靶向治疗的反应。 FDA已授予Guardant OMNI诊断仪器一项突破性的医疗器械认证,用于检测基于血浆的TMB评分。

四氯化碳的发展并不顺利。 CellSearch是一种用于计算和分析CTC的产品,由Johnson&Johnson开发。它是世界上第一个获得FDA批准的CTC商业产品(2004年批准),并经中国药品监管部门批准(2012年批准)用于恶性疾病管理,但在2016年初停止使用。

目前,液体活检成熟的产品很少,大部分都处于早期阶段,市场空间很大。是否可以提高特异性和灵敏度将直接决定未来的行业空间。

非侵入性癌症筛查

美国精密科学公司(EXAS)的Cologuard代表了非侵入性癌症筛查的技术前沿。 EXAS成立于1995年,并于2001年在纳斯达克上市。2014年,FDA批准Cologuard作为首个结直肠癌早期筛查方法。 EXAS通过分析粪便DNA和粪便血液中的生物标志物来筛选结肠直肠癌。大量临床试验证实,Cologuard对一般风险人群的结直肠癌筛查敏感性为92%,筛查结直肠癌前病变的敏感性为69%,总体特异性为87%,由美国癌症协会和国家综合癌症网络推荐。

2018年,EXAS收入为4.54亿美元,尚未实现盈利,市值约111.8亿美元,同比增长154.9倍,是近10年来医药股涨幅最大(超过110亿美元)市场价值)。 (作者:海通证券研究所于文心何文斌)

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